Science | 母乳里的一种脂肪酸, 可能给新生儿免疫系统“提前排兵布阵”

发布日期：2026-07-13 10:59    点击次数：158

母乳为什么重要？常见答案是：它含有营养、抗体、细胞因子、微生物相关成分，是一个复杂的生物系统。但如果把问题再推进一步：母乳中的某一个小分子，是否足以改变新生儿免疫系统的发育方向？

6月18日，《Science》的研究报道“Maternal trans-vaccenic acid shapes neonatal T cell development and early-life immune imprinting” ，把答案指向一种来自母体饮食的脂肪酸：反式异油酸（trans-vaccenic acid, TVA）。这项研究最值得关注的地方，不只是“母乳中某种成分有益”，而是它尝试把母体饮食、母乳代谢物、新生儿T细胞发育、感染抵抗力，甚至成年后的免疫记忆，串成了一条可检验的机制链。

这条链条的核心问题是：生命早期喝到的“这一口奶”，是否可能改变免疫系统多年后的反应方式？

不是所有反式脂肪都该被放进同一个抽屉

听到“反式脂肪酸”（trans fatty acid），很多人第一反应是心血管风险。但TVA比较特殊。它是人乳（human breast milk, HBM）中主要的天然反式脂肪酸，人体不能自己合成，主要来自母体饮食，尤其是反刍动物来源食物，如牛肉、羊肉、牛奶和黄油。

这并不意味着可以简单得出“多吃牛羊肉或黄油有益”的结论。研究人员也明确提醒，工业反式脂肪与天然反刍动物来源反式脂肪在来源和组成上不同，不能混为一谈。更重要的是，这项研究首先是一项机制研究，最强的因果证据来自小鼠模型；人群部分更多是相关性证据，而不是临床干预试验。

但正因为TVA来自饮食、能进入母乳，并且此前已被发现可增强成年小鼠CD8⁺效应T细胞（effector CD8⁺ T cell）功能和抗肿瘤免疫，研究人员提出了一个更具体的问题：母体饮食中的TVA，能否通过哺乳影响新生儿免疫系统？

第一块证据：母乳中的TVA，确实能到达幼仔体内

研究人员先在人类早产儿样本中观察到，母亲乳汁中的TVA水平与早产儿血液中的TVA水平呈正相关，相关系数达到 R = 0.8411，P = 0.0012，样本量为11对母婴。这说明至少在这个小样本中，乳汁TVA与婴儿体内TVA水平存在紧密联系。

随后，小鼠实验给出了更清晰的因果框架。研究人员让哺乳期母鼠摄入含0.1%或1% TVA的饮食。结果显示，对照组母鼠乳汁中检测不到TVA，而两组TVA补充组母鼠乳汁中都可检测到TVA。被这些母鼠哺育的幼鼠，血清TVA水平随哺乳时间上升，直到断奶前后；对照幼鼠血清中则检测不到TVA。

关键观察：TVA并没有让幼鼠“长得更重”。TVA组和对照组幼鼠体重相近。这一点排除了一个常见干扰：免疫器官变化并不是由于整体生长速度更快造成的。

免疫器官变大了，但真正值得看的是T细胞

TVA组幼鼠在2到3周龄时脾脏重量增加，5周龄时与对照组趋于相近。2周龄时，TVA组幼鼠脾脏中总脾细胞数、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、B细胞、中性粒细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）和单核细胞数量均升高。但从比例上看，最突出的变化是CD4⁺ T细胞比例增加。

进一步分析显示，TVA组2周龄幼鼠脾脏中的CD4⁺和CD8⁺ T细胞数量上升，尤其是初始CD4⁺ T细胞（naïve CD4⁺ T cell）比例升高。初始CD4⁺ T细胞并不是已经冲锋陷阵的效应细胞，而更像免疫系统中的“可塑性储备”。它们未来可以在不同信号引导下分化为Th1、Th2、Th17或调节性T细胞等不同类型，决定免疫反应的方向。

胸腺中也出现了相应变化。TVA组2周龄幼鼠胸腺重量增加，早期CD4/CD8双阴性前体细胞比例下降，而后期CD4/CD8双阳性胸腺细胞比例上升。这提示TVA可能影响T细胞发育过程，而不仅仅是让外周免疫细胞短暂增多。

单细胞多组学揭示：被放大的，是初始CD4⁺ T细胞池

研究人员对2周龄幼鼠脾细胞进行单核多组学分析，包括单核RNA测序（snRNA-seq）和单核染色质可及性测序（snATAC-seq）。对照组分析了7639个细胞核，TVA组分析了7464个细胞核，共识别出20类细胞群。

其中，TVA组扩增最明显的T细胞群是初始CD4⁺ T细胞。与此同时，与T细胞依赖性适应性免疫有关的γδ T细胞、成熟滤泡B细胞和经典树突状细胞也增加。染色质层面，TVA组T细胞中多个与成熟和功能相关的基因启动子可及性上升，包括 Il2rb、Tnfrsf9、Ifng、Gzmb和Icos；与增殖和存活相关的Bcl2、Bcl11b、Cd28；以及与迁移相关的Ccl5、Cxcr6、Ccr8。

核心判断：TVA不是简单把某个炎症因子推高，而是让新生儿T细胞群体在数量、染色质状态和功能准备度上都发生了改变。

TVA按下的不是“油门”，而是一个受体开关

机制部分是这项研究最有分量的地方。此前研究发现，TVA可以作用于GPR43，也就是游离脂肪酸受体2（free fatty acid receptor 2, FFAR2），这是一类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）。在这项研究中，研究人员发现，TVA对新生儿初始CD4⁺ T细胞的影响依赖GPR43。

在野生型幼鼠中，来自TVA哺乳组的CD4⁺ T细胞在体外更容易发生Th1极化，表现为T-bet⁺IFN-γ⁺ CD4⁺ T细胞比例升高，CD69表达上升，细胞扩增增强。但在Gpr43缺失小鼠中，TVA的这些作用基本消失。

更有意思的是，研究人员比较了乳汁中几种常见不饱和脂肪酸和反式脂肪酸，包括油酸（oleic acid）、亚油酸（linoleic acid）、棕榈油酸（palmitoleic acid）、TVA、反油酸（elaidic acid）和共轭亚油酸（conjugated linoleic acid）。结果只有TVA增加T-bet⁺IFN-γ⁺ CD4⁺ T细胞比例，而且这一作用在Gpr43缺失细胞中完全消失。

这说明TVA的效应不是“脂肪酸都可以”，而具有分子特异性。

从GPR43到CTCF：免疫命运如何被重新布线？

TVA抑制GPR43后，会激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A通路（cAMP-PKA pathway）。在成年CD8⁺ T细胞中，这一路径曾被认为与CREB相关。但在新生儿初始CD4⁺ T细胞中，研究人员发现CREB抑制剂影响很小，真正关键的是CTCF。

CTCF全称为CCCTC结合因子（CCCTC-binding factor），是参与三维基因组组织的重要蛋白。它可以影响增强子和启动子之间的相互作用，从而改变基因表达格局。研究人员在TVA扩增的新生儿初始CD4⁺ T细胞亚群中发现，CTCF活性升高，而CREB变化不明显。

进一步敲低实验显示，敲低 Ctcf会消除TVA或8-Bromo-cAMP增强Th1极化和T-bet活性的作用；敲低Creb1则不会。TVA还增强CTCF的DNA结合活性；加入PKA抑制剂后，这一增强效应消失。

机制链条：TVA通过乳汁进入幼鼠体内，作用于新生儿初始CD4⁺ T细胞表面的GPR43，激活cAMP-PKA信号，增强CTCF活性；CTCF与Th1关键转录因子T-bet，也就是TBX21协同，使免疫反应从新生儿常见的Th2偏向转向Th1偏向。

这不是简单的“免疫增强”，而是免疫方向的调整。

感染挑战：提前准备的T细胞，反应更快

如果免疫细胞看起来更活跃，是否真的能带来抗感染优势？研究人员用H1N1甲型流感病毒A/Puerto Rico/8/1934（PR8）感染10日龄幼鼠。

结果显示，TVA组幼鼠感染后生存率更高，临床评分更低。肺组织中，TVA组病毒负荷在感染后第7天和第10天已经显著降低。肺上皮损伤也较轻：感染后对照组角蛋白5（keratin 5）阳性损伤区域增加，正常肺泡上皮标志pro-surfactant protein C下降；TVA组则表现为损伤减少、正常上皮保留更多。

T细胞动力学同样值得注意。感染第7天，TVA组肺浸润CD4⁺ T细胞中CD69表达升高，NP311–325特异性CD4⁺ T细胞比例也升高；而对照组这些细胞到第10天才达到较高水平。CD8⁺ T细胞也类似，TVA组PA224–233特异性CD8⁺ T细胞在第7天升高，而对照组主要在第10天升高。

值得注意：TVA组不是一直维持更强炎症，而是在感染早期更快动员特异性T细胞。相应地，TVA组肺部IL-1β降低，肺和血清TNF-α也降低。更快清除病毒，反而可能减少持续炎症。

Th1不是旁观者，而是关键执行者

为了证明Th1方向转换不是伴随现象，研究人员使用了Tbx21缺失小鼠。Tbx21编码T-bet，是Th1分化的核心转录因子。结果在Tbx21缺失幼鼠中，TVA对流感感染生存率和临床评分的保护作用消失。

类似地，在缺乏αβ T细胞的TCR-α敲除小鼠、CD4敲除小鼠，以及T细胞特异性Gpr43敲除小鼠中，TVA的保护作用也消失或明显减弱。这些遗传学证据把作用范围收窄到一个相对清晰的轴线：CD4⁺ T细胞、GPR43、T-bet，以及Th1免疫。

研究人员还做了过继转移实验，将来自TVA组和对照组2周龄幼鼠的初始CD4⁺ T细胞按1:1混合，转入受体小鼠后再进行流感病毒挑战。感染7天后，来自TVA组的CD4⁺ T细胞在脾脏中占优，在肺浸润Th1细胞中优势更明显。这提示TVA“训练”过的初始CD4⁺ T细胞具有细胞内在优势，而不是完全依赖外部环境。

在沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）感染模型中，TVA组幼鼠脾脏和肝脏中的细菌负荷降低。感染后第3天，TVA组脾脏CD4⁺ T细胞中T-bet⁺细胞比例升高，IFN-γ⁺ CD4⁺ T细胞和IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞也增加。这进一步支持TVA推动的是Th1型抗感染免疫。

人类样本：信号一致，但仍需谨慎

人类数据部分提供了转化线索。早产儿血液中TVA水平与IL-2正相关，R = 0.7171，P = 0.0130；与IL-4负相关，R = -0.6061，P = 0.0481；并与IFN-γ/IL-4比值正相关，R = 0.8288，P = 0.0016。IL-2与T细胞扩增相关，IFN-γ/IL-4比值常被用作Th1/Th2平衡的指标。因此，这些结果与小鼠中“TVA促进T细胞扩增并推动Th1偏向”的观察方向一致。

研究人员还从人脐带血中分离新生儿初始CD4⁺ T细胞，在体外加入TVA。20 μM和100 μM TVA均能增强Th1极化，表现为T-bet⁺ CD4⁺细胞和T-bet⁺IFN-γ⁺ CD4⁺细胞比例升高。3份独立脐带血样本中都观察到类似趋势。

在早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）相关分析中，研究人员比较了无BPD和有BPD早产儿对应乳汁脂肪酸谱。TVA在差异脂肪酸中排名靠前，与BPD发生呈负相关。另一个早产儿血斑样本分析中，无BPD组血清TVA水平显著高于BPD组，P = 0.0068。

边界必须划清：这些人的结果是相关性证据，样本量也有限。例如乳汁脂肪酸分析中，无BPD组为16例，BPD组为6例；血清TVA分析中，无BPD组为11例，BPD组为10例。它们支持“值得进一步研究”，不能直接等同于“补充TVA可预防BPD”。

真正令人意外的是：早期暴露能影响成年免疫

研究人员最进一步的问题是：TVA的影响是否只存在于哺乳期？还是会留下长期免疫印记（immune imprinting）？

为区分产前和产后暴露，研究人员设计了寄养实验。幼鼠出生后被不同饮食条件的养母哺育。结果显示，只有产后经哺乳暴露于TVA的幼鼠血清中能检测到TVA，并在流感感染后表现出生存率提高、肺部病毒负荷降低、肺浸润CD4⁺和CD8⁺ T细胞活化增强。单独产前暴露TVA则没有这些效果。

更关键的是，当幼鼠在0到3周哺乳期暴露于TVA，断奶后全部改喂对照饮食，成年6到10周再感染流感病毒时，早期暴露组仍然表现出更高生存率。此时成年小鼠血清中TVA已经检测不到，但其初始CD4⁺ T细胞仍有更高CTCF活性和更强Th1极化能力。

相反，如果把TVA暴露推迟到5到8周龄，随后在10到12周龄感染流感病毒，成年小鼠并未获得类似保护，初始CD4⁺ T细胞也没有出现Th1极化优势。

重要信息：TVA的免疫印记效应可能存在发育窗口。在小鼠中，这个窗口主要对应哺乳期0到3周，而成年后短期补充TVA不足以复制这种长期重编程。

这项研究最值得关注的地方

这项研究的价值，不在于给出一个简单饮食建议，而在于它改变了我们对母乳成分作用方式的想象。

过去我们常把母乳理解为“多种有益成分的混合物”。这当然没错。但这项研究提示，至少在小鼠中，一个单一的饮食来源分子，也可以通过明确的受体和转录调控轴，改变新生儿T细胞发育方向，并影响成年后的抗病毒能力。

同时，也不能把结果过度外推。第一，主要因果证据来自小鼠；第二，人类早产儿样本量较小，且多为相关性分析；第三，TVA来源涉及饮食结构，而真实人群中的营养、微生物、感染暴露、胎龄、喂养方式和基础疾病都会交织影响免疫发育；第四，天然TVA与工业反式脂肪不同，但这不等于所有含TVA食物都应被无条件增加摄入。

更合理的问题也许是：未来能否根据母乳脂肪酸组成，建立更精细的婴儿营养评估？能否在严格临床试验中验证TVA对早产儿免疫成熟、感染风险或BPD风险的影响？配方奶中是否需要考虑加入类似TVA的功能性脂肪酸？如果加入，剂量、安全性和适用人群又该如何定义？

这些问题目前还没有答案。

但这项研究已经给出一个清晰方向：生命早期营养并不只是提供热量和生长原料，它还可能通过具体分子，把免疫系统推向不同的发育轨道。母乳中的TVA像一个来自母体饮食的信号，告诉新生儿免疫系统：世界并不总是温和的，准备好更快、更准确地应对感染。

值得关注的，不是“某种脂肪酸神奇有益”，而是一个更深层的逻辑：早期营养、免疫发育和长期健康之间，可能存在比我们过去想象得更具体、更可干预的分子连接。

参考文献

Fan H, Zheng Z, Oliphant K, Li J, Mack R, Ju CW, Trandai B, Tu J, Zhang FQ, Zhang R, Xie Z, Yin C, Cai C, Kennedy MS, McNeely T, Cham C, Shah H, Dong L, Su R, Martin CR, Layden BT, Hamanaka RB, Mutlu GM, Chang EB, Zhang J, Chi H, Claud EC, He C, Chen J. Maternal trans-vaccenic acid shapes neonatal T cell development and early-life immune imprinting. Science. 2026 Jun 18;392(6804):eaea4041. doi: 10.1126/science.aea4041. Epub 2026 Jun 18. PMID: 42313977.